杀菌就是爆炸!哈佛科学家终于揭开青霉素炸开细菌的50年...



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杀菌就是爆炸!哈佛科学家终于揭开青霉素炸开细菌的50年谜题
奇点网06-10 22:30
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1928年,青霉素出现在了弗莱明先生的培养皿上,让原本生长着葡萄球菌的培养基出现了一个“空白圈”,开启了人类使用抗生素对抗细菌的大门。

为了破解那个“空白圈”——青霉素的杀菌机制——之谜,科学家在显微镜底下观察了青霉素对细菌的杀伤作用。

结果看到了让人惊讶的一幕。

细菌一个接一个,嘭!嘭!嘭!地爆炸了……

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左:接连破裂的细菌 右:正常生长的细菌
青霉素究竟是如何引爆了细菌?

随后,经过近30年的探索,有很多科学家认为,这主要是因为作为β-内酰胺类抗生素,青霉素能与细胞壁合成酶青霉素结合蛋白(PBP)结合,抑制细菌细胞壁中肽聚糖的交联[1],最终导致细胞壁越来越脆弱,细菌最终像过度吸水的大豆撑破细胞壁一样,炸裂而亡。

这一传统认知,在1970年被打破。

来自洛克菲勒大学的三位科学家,用他们开创性的研究成果改变了上述观点:青霉素让细菌爆炸,依赖于一种降解细胞壁肽聚糖的酶——自溶素[2]。

(图源:dpma.de)
一石激起千层浪。

随后,科学家发现β-内酰胺类抗生素诱导的其他细菌爆炸,都是依赖于自溶素。

在细菌的生长过程中,自溶素参与了许多关键的细胞过程,对细菌的生长极其重要。令人遗憾的是,自溶素等肽聚糖降解酶是如何被精密调控,以及这个过程是如何被青霉素破坏的这两个问题,至今无人能解。

来自哈佛医学院的David Rudner教授领衔的研究团队,终于破解了这个困扰学界近50年的谜题,发现了青霉素让细菌“爆炸”的秘密。文章发表在著名期刊eLife上[3]。

在耐药菌频现的今天,Rudner教授的这个新发现,对于开发新的抗生素意义非凡。

通讯作者Rudner教授
(图源:harvard.edu)

在揭秘Rudner教授团队的发现之前,有必要给大家介绍下细菌的生长繁殖过程,以及已经发现的青霉素的作用机制。

细菌细胞和人体细胞最主要的差别之一,就是细菌有细胞壁,而人体细胞没有。青霉素等β-内酰胺类抗生素正是基于这个差别,强效狙击细胞壁,杀灭细菌,而不伤害人体细胞。

我们都知道,根据细菌的细胞壁组成,细菌可以通过染色分为革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,其中革兰氏阳性菌细胞壁含有肽聚糖。

肽聚糖像个盔甲一样,保护着细菌柔软的原生质体,避免原生质体因过度吸水而被涨破。之前的研究认为,青霉素的作用靶点是肽聚糖合成酶PBP。青霉素抑制PBP活性,导致细胞壁变得脆弱,最终破裂而死。这与科学家在显微镜下观察到的现象也是吻合的。

细胞壁肽聚糖链接示意图,绿色为PBP
不过,洛克菲勒大学的三位科学家却在1970年发现,抑制肺炎链球菌的自溶系统,可以让这些细菌对青霉素产生耐药性。

怎么抑制了一条与青霉素作用机制无关的通路,就让原本对青霉素敏感的细菌耐药了呢?

答案竟然是,青霉素的抗菌机制依赖于肽聚糖的降解机制,而抑制肽聚糖的合成实际上是不足以导致细菌爆炸的。

那么青霉素又是如何调节细菌的肽聚糖的降解的呢?Rudner教授团队解开了这个谜题。

我们都知道,细菌会长大,而且在分裂的时候会直接一分为二,这些生命活动需要细胞壁分裂或者露出一些小缺口[4,5]。

那么,在存在一个坚实细胞壁的情况下,细菌究竟是如何完成上述过程的呢?其实,细菌老早就给自己准备了可以分解细胞壁的酶——肽聚糖水解酶(LytA),也就是前面介绍的自溶素。

以肺炎链球菌为例,在细菌的生长繁殖过程中,肽聚糖水解酶是一直存在的。甚至在细菌快速繁殖的指数生长期,肽聚糖水解酶都保持着较为稳定的水平。

而当细菌生长到了稳定期,少数细菌就会出现类似青霉素处理引起的炸裂现象。科学家将这种现象称为“自溶”。出现自溶的原因,就是肽聚糖水解酶LytA等自溶素失控导致的。

那肽聚糖水解酶这把双刃剑是如何被细菌控制的呢?

奇点糕看完这个过程,只想用一个词评价:巧妙!

原来,在正常情况下,肽聚糖水解酶是被一种叫做细胞膜磷壁酸(LTAs)的物质固定在细胞膜上的,由于细胞膜与细胞壁之间有一定的距离,所以肽聚糖水解酶与细胞壁相安无事。

不过呢,膜磷壁酸的形成,受一个叫做TacL的酶控制[7]。如果TacL没了,膜磷壁酸就不能形成,与此同时,另外一种叫做细胞壁磷壁酸(WTAs)的物质就大量合成了。而这个细胞壁磷壁酸也能固定肽聚糖水解酶,如此这般,肽聚糖水解酶就被固定到细胞壁上,开始对细胞壁上的肽聚糖进行降解。

磷壁酸合成的那些事儿
写到这里,恐怕你已经猜到了,青霉素影响的应该就是这个TacL。

的确如此,当研究人员把青霉素加入肺炎链球菌的培养基,果然发现了TacL水平降低,原本被固定在细胞膜上的肽聚糖水解酶转移到了细胞壁上,肽聚糖被降解,细胞失去细胞壁保护,大量水涌入细胞,细胞膜不堪重负。

终于,炸了。

在研究人员的努力下,终于揭开了肽聚糖水解酶的调控蛋白TacL的神秘面纱,也进一步解释了始祖抗生素青霉素是如何打击犯罪爆破肺炎链球菌的。当然,最重要的是,为消灭致病菌提供了新的靶点和治疗思路。

抗生素和细菌的这场battle,还没有结束~

编辑神叨叨

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参考资料:

[1] Park JT, Strominger JL. Mode of action of penicillin[J]. Science,1957,125:99–101.

[2]Tomasz A, Albino A, Zanati E, et al. Multiple Antibiotic Resistance in a Bacterium with Suppressed Autolytic System[J]. Nature, 1970, 227(5254): 138-140.

[3]Flores-Kim J, Dobihal G S, Fenton A, et al. A switch in surface polymer biogenesis triggers growth-phase-dependent and antibiotic-induced bacteriolysis[J]. eLife, 2019, 8: e44912.

[4]De Las Rivas B, García J L, López R, et al. Purification and polar localization of pneumococcal LytB, a putative endo-β-N-acetylglucosaminidase: the chain-dispersing murein hydrolase[J]. Journal of bacteriology, 2002, 184(18): 4988-5000.DOI:10.1128/JB.184.18.4988-5000.2002

[5]Bisicchia P, Noone D, Lioliou E, et al. The essential YycFG two‐component system controls cell wall metabolism in Bacillus subtilis[J]. Molecular microbiology, 2007, 65(1): 180-200. DOI:10.1111/j.1365-2958.2007.05782.x

本文作者 | 王雪宁BioTalker


网友评论:
青霉素就是绿绿石锤





阿拉创世纪,注射青霉素就是洗礼

—— 来自 Google Pixel 2, Android 9上的 v2.1.2
青霉素就是绿绿石锤
绿霉素

  -
爆炸就是艺术
这细菌剪影 有点北斗神拳的味道
青霉素是让别的细菌爆炸,自己又不炸,哪里像绿绿了,北斗神拳倒是有点像。
爆炸就是艺术!
渣都某啊
够清蒸,我可以想象青霉素一定在爆炸前喊了口号的

  -
打破心之壁,所有合为一体,重回LCL。第N次青霉素冲击,微生物补完计划。
清真霉素
细菌:欧拉欧拉欧拉欧拉!
青霉素:木大木大木大木大!
青霉素:啊哒哒哒哒哒哒哒!。。。哦吗诶哇,新的一路。。。
细菌:诶?哇啊~~~~boom。。。

  -
青=绿

同样先想到这个

—— 来自 Xiaomi MIX 2, Android 8.0.0上的 v2.1.2
那青霉素过敏又是怎样

—— 来自 HUAWEI SHT-AL09, Android 9上的 v2.1.2

普通青霉素:托奇
过敏青霉素:阿米巴

你已经死了!啊大大大大大!
过敏就是过敏,人体当成异物,免疫系统过度激活,尤其是打到血管里的,反应尤其快,但也就那一波,本质上对人体细胞无害,是自己攻击自己。
特别是生产过程中的大分子杂质更容易过敏,纯青霉素过敏的人其实很少,工艺好的厂有可能过敏几率还低。
有人猫毛过敏,花粉过敏,原理上都是近似的,无非没进血管没生命危险。

  -

我了解到的就是制药纯度有问题
还有此文让我联想到极黑的布伦希尔德
青果然很绿

那甲硝唑呢……
卧槽,我在课本学的青霉素抑制肽聚糖合成抑制细胞壁导致细菌在低渗环境中破裂死亡,我看了下,是90年代的教材啊

记者重新发现了这个过程?
天国的工作细胞赶紧续一波啊

过敏是人体对异物的过激反应  青霉素属于异物啊
一笔写不出两个绿字

—— 来自 HUAWEI EML-TL00, Android 9上的 v2.0.4-play
很重要的发现了,搞不好就可以攻破耐药性这一关吧
这个是钢炼里面那个红莲法师吧,点谁谁炸
怎么没人说killer queen呢,这明显是第一爆弹啊
细菌:心*态*爆*炸!
炸裂……这个真有意思啊

根据本文,1928年发现青霉素,1970年打破了旧理论发现了新机制。然后在2019年发文说终于揭开了50年的秘密
这爆炸好形象

以前的理论是抑制肽聚糖合成,现在的发现是抑制LTAs的合成,让肽聚糖水解酶脱离细胞膜,和细胞壁发生反应。

----发送自 samsung SM-G9350,Android 8.0.0

认真读完
简单的说肽聚糖是保护细菌细胞不爆炸的护甲, 肽聚糖水解酶是个细菌细胞分裂要用到的正常机制, 用于在细胞要分裂时在细胞壁上开个口子, 有一个叫LTAs的保险控制这个机制

最开始的理论是青霉素抑制肽聚糖拼到一起 -> 肽聚糖盔甲不成形 -> 细菌爆炸

更新后的理论是青霉素产生一种酶能分解肽聚糖 -> 肽聚糖盔甲不成形 -> 细菌爆炸

最新理论是青霉素针对的其实是LTAs这个保险, 让LTAs失效, 本来只有细菌分裂时才会运行的机制变得随时可以运行 -> 细菌爆炸




青霉素本身是炮弹 -> 青霉素不是炮弹, 而是引爆炮弹的武器 -> 青霉素连引爆都不是, 而是让炮弹保险失效的武器

感觉已经进入了八奇领域, 攻击/反弹/反反弹/反反反反.....
青霉素就是艺术
青霉素:你的细胞壁,已经被我摸过了


碎裂投掷(战士)
腐蚀术(术士)
活动炸弹(法师)
我是你的破壁人
为什么只是elife?
含笑半步颠?全身爆炸而死
Explosion!!!

看贴子的说法最重要的应该是LTAs失效后酶被WTAs转移到细胞壁上导致细胞壁破裂,如果只是LTAs失效应该不至于是这么个结果

最新发现应该是指发现了青霉素能抑制或者特异性结合TacL吧
吃了我家的青霉素,不能走也不能笑,否则就会全身爆炸而死

所以就是杀手皇后
用我也能懂的爆炸相关语言翻译一下:

几十年前我们知道:现象是青霉素让细菌的城墙爆炸了

最早的理论:青霉素渗透进了细菌城内爆破了细菌烧制城砖的窑子,导致城墙年久失修爆炸

后来发现:细菌城墙光年久失修不会爆炸,所以应该是青霉素直接爆破了城墙

进一步发现:并不是青霉素直接爆破了城墙,而是细菌本身就在城内存着很多爆破城墙用的X药(因为需要改建旧城区)。青霉素爆破了存放这些X药的仓库大门,于是这些X药就自动把细菌城墙爆破了

微观世界,细菌是不是也上论坛天天嘲讽青霉素的

青霉素究竟是如何引爆了细菌?

随后,经过近30年的探索,有很多科学家认为,这主要是因为作为β-内酰胺类抗生素,青霉素能与细胞壁合成酶青霉素结合蛋白(PBP)结合,抑制细菌细胞壁中肽聚糖的交联[1],最终导致细胞壁越来越脆弱,细菌最终像过度吸水的大豆撑破细胞壁一样,炸裂而亡。

这一传统认知,在1970年被打破。

来自洛克菲勒大学的三位科学家,用他们开创性的研究成果改变了上述观点:青霉素让细菌爆炸,依赖于一种降解细胞壁肽聚糖的酶——自溶素[2]。

仔细看原文
那么温和的青霉素是什么,激进的青霉素呢

标签: 哈佛   发布日期:06-22