传统药物灯台树叶的现代研发



近期听了一场昆植所大牛的讲座,介绍了那边课题组开发的提取自传统傣药灯台树叶的呼吸道药物灯台树总碱的研发工作,其思路明确,尤其是涉及到复杂复方的研发部分颇有指导意义,整理一下供大家了解目前天然药物/传统药物的实际科研和开发状况。

首先课题组从确定的活性植物出发。灯台树树叶是东南亚地区以及傣族民间具有悠久应用历史的传统药物,其止咳平喘功效确切,不具备类激素副作用,并已有现代化制剂,但具体成分和机制尚不明确,而且部分厂家生产的现代剂型疗效较低,无法控制质量。该课题组为了确定有效成分,首先需要寻找有效部位,取药材的各个不同极性部位进行动物药理测试,确定了小极性类成分具有止咳平喘作用。然后以植物化学系统分离实验从灯台树叶中分离获得一系列各种类型的化合物,包括三萜、倍半萜、吲哚类生物碱等。对各种化合物进行药理活性筛选的结果显示,只有吲哚类生物碱具有止咳平喘的活性,其活性与阳性对照化药相当,而且这类化合物中也有许多成药的先例,具有良好的开发前景。通过对比单一化合物与总生物碱的活性实验结果,课题组发现总碱在相同剂量下比单体具有更好的活。但是,代谢研究发现,这几个化合物虽然结构相近,但在体内具有不同的代谢及作用途径,其药理机制也难以一概而论,不能通过简单的通道靶向理论阐明。课题组决定放弃单一通道模型的考察,以不同的病理造模动物全面筛选确认该类化合物的适应症,同时进行毒理实验的考察。进一步的药理实验结果证明,急性支气管炎及哮喘持续期,感染后咳嗽是灯台碱的适应症。同时毒理研究显示,该类化合物的安全剂量完全可以满足临床应用要求,亦无慢性、三致毒性。在进行临床实验前,课题组还进行了成分相关性及质量控制体系的研究,发现该类成分仅存在于叶,花、果实、皮中含量极少,并且随存放含量下降,降解产物对毒性活性均无影响。因此个别制剂活性问题很有可能是提取工艺不当、药材存放过长造成的。以上工作为灯台树叶总碱的临床研究申请提供了扎实的实验数据支持,目前已完成并通过了国内2期临床的申报考察工作。
在讲座中,演讲人指出了几个关键点,是比较有启发意义的:
一是如何应对复杂成分的机制和毒理问题。由于总碱生物活性优于单一成分,又不可能像化药一样以明确的通路考察活性毒性,类似于复方中药一样存在多靶点多通路,演讲人将之比喻为黑箱。对于这样的研究,只要观察并控制好“进”与“出”两方面,即成分确切,疗效确凿,安全可靠,不需在意黑箱内的过程,这是现有科学水平无法实现的工作。但蛋白组学、代谢组学等可以作为佐证和参考。包括阿司匹林这样的传统老药,随着新活性机制的发现,也在从单一体系变化为复杂体系,对此这一思路是通用的。
二是传统民族药物在申请临床时的巨大优势。由于长期的传统用药基础存在,当申请临床时,医生对于本例新药的支持尤其友好。演讲人称,即使科研工作资料再清楚全面,医生对于新的化药也是有较大排斥心理的,因为难以预计临床实验时可能产生的副作用与死亡案例造成不良影响。但该类化合物来源于传统药物,无形中降低了医生和患者的排斥心理,更容易被接受
三并不是该项目的研究成果,而是另一传统药材臭灵丹的药效植物学考察发现的。该植物经研究确认了有效成分,但经常出现各大药厂的制剂无效的情况。课题组对不同来源的野生及栽培品药用植物研究发现,只有在应激环境下(虫咬、干旱、高温)植物才会合成相应的活性化合物。因此GMP生产也不能作为质量评判的免死金牌。


网友评论:
吲哚
一眼就看见这个

只是有个吲哚母核,性状差得很远
已经进入二期了,那dlt和mtd是啥?

我不太懂申报的东西,但发言人说这个项目的所有资料是公开的,可以看到
这种复合成分世界各地都有在做,FDA修改后的标准也是允许保证安全和有效的前提下可以黑箱,但有两个问题,一个是实际上大部分那些土方草药偏方(包括中医在内的世界各种乱七八糟的传统医学)连第一步的黑箱检测(双盲)都过不去,根本就没有达到各路“医生”宣称的效果;还有一个就是医药界太害怕再出现反应停实际,万一实验不完善咋办,万一有人过敏咋办,FDA反而因为死脑筋审查员让美国因祸得福,虽然还是挡不住一些美国人去欧洲吃药买药就是了。


实际上那边确认的最佳组合也就是四个化合物,不是总碱。实际操作起来当然是总碱更容易获得。
沉的真快,是太专业了?

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字太多,需要时间找喷点

—— 来自 Google Pixel, Android 9上的 v2.0.4-play
那么新药出来后价格是多少?这个很关键。
适应症不是肿瘤艾滋那样的致死性疾病,也有传统植物制剂,不会变成天价药的

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所以说,就应该走废医验药的路子。
把经验变成科学

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只要比传统药贵就没人用了,然后的套路就是传统药厂家不生产消失,逼你们去用贵几倍的新药
非甾体抗炎药出了不知道多少代了,也没见阿司匹林消失吧

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现在中医有那么多条件用本来没有的植物药,可惜不会用起来。


你去药店买买看,反正我是跑了好几个药店才买到一个泡腾片
再说阿司匹林还有其他用途


是我想错了,把这个当全新药了。这个药已经知道有效的参考剂量,因此剂量爬坡不需要到mtd,只要到预期有效剂量高一些的剂量就好。在国内应该好做。如果去fda,估计会问为啥这四个碱的比例是这样的,能不能调一下什么的。
其实和银杏总黄酮一样,具体活性成分拎得清,只不过单独合成组方太不经济,整体又安全有效,就干脆用总提物了。比例的问题我也想到了,但奈何人家没提这一茬。

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看了一下无zt  难得的干货贴
接下来先看看剂型上能做什么文章了。
真好啊,能发现新的先导化合物什么的。。。怎么想都有好多文章可以发,好多课题可以继续往下做,药物设计啊,结构改造啊。。。
羡慕死了!
OL,J. ethnopharmacology,J. Chromatography B都有几篇,其它的记不住了。

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沉太快了,挖一下原创科普大家别介意
黑箱控制“出”  这是承认造假了?

算我病句好吧

现在大学里就是这么做的啊

标签:    发布日期:06-30